実験的電子密度に基づく非共有結合性相互作用（NCI）の可視化：Reduced Density Gradient（RDG）法の結晶系への適用と理論的検証

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実験的電子密度に基づく非共有結合性相互作用（NCI）の可視化：Reduced Density Gradient（RDG）法の結晶系への適用と理論的検証

2026-01-04

Physical Chemistry

Computational Chemistry

X-ray Diffraction

Electron Density

QTAIM

Non-covalent Interactions

NCI Plot

last_modified: 2026-01-04

生成AIによる自動生成記事に関する免責事項: 本記事は、Gabriele Saleh, Carlo Gatti, Leonardo Lo Presti, and Julia Contreras-Garcíaによる論文 Chemistry – A European Journal 2012, 18, 15523–15536 (DOI: 10.1002/chem.201201290) の内容に基づき、大規模言語モデル（生成AI）によって作成された解説記事です。数式の厳密な導出や詳細な議論については、必ず原著論文を参照してください。本記事の目的は、当該手法の理論的背景とアルゴリズムの要点を学術的な視点から概観することにあります。

1. 序論：結晶場における微弱相互作用の記述#

分子結晶の自己集合（Self-assembly）や薬物-受容体ドッキングプロセスにおいて、非共有結合性相互作用（Non-Covalent Interactions; NCI）は決定的な役割を果たします。水素結合、ハロゲン結合、 $\pi$ - $\pi$ スタッキング、そして分散力などの微弱な相互作用は、結晶構造の安定性と機能性を支配する主要因です。従来、これらの相互作用は原子間距離や角度といった幾何学的パラメータに基づいて議論されてきましたが、より定量的かつ物理的実体に基づいた記述法として、電子密度（Electron Density; ED, $\rho(\mathbf{r})$ ）のトポロジー解析が確立されてきました。

Baderによる**分子中の原子の量子論（Quantum Theory of Atoms in Molecules; QTAIM）**は、電子密度の勾配ベクトル場とその臨界点（Critical Points; CP）を用いて化学結合を定義する強力な枠組みです。しかし、QTAIMにおけるボンドパス（Bond Path; BP）による記述は、本質的に局所的（local）であり、かつ二中心間の不連続な（yes/no）記述になりがちであるという指摘が存在しました。特に、分散力が支配する非局在化した相互作用や、立体障害のような反発的相互作用の可視化において、QTAIMの補完的な手法が求められていました。

2010年、Johnsonらは、密度汎関数理論（DFT）における交換項の記述に用いられる**還元密度勾配（Reduced Density Gradient; RDG）を用いた新しい記述子（NCI index）を提唱しました。本稿で解説するSalehらの研究（2012）は、このNCI記述子を初めて実験的電子密度（単結晶X線回折データに基づく多重極展開モデル）**に適用し、その有効性と限界、そして理論計算（ab initio）との整合性を包括的に検証したマイルストーンとなる研究です。

2. 理論的背景：RDGに基づくNCI記述子の数学的定式化#

NCI法の核心は、電子密度 $\rho(\mathbf{r})$ とその勾配 $\nabla\rho(\mathbf{r})$ の関係性にあります。ここでは、その数学的導出と物理的意味について詳述します。

2.1 Reduced Density Gradient (RDG) の定義#

Reduced Density Gradient（ $s(\mathbf{r})$ ）は、一般化勾配近似（GGA）を用いたDFTにおいて、不均一な電子密度の記述に用いられる無次元量であり、以下のように定義されます。

s(\mathbf{r}) = \frac{|\nabla\rho(\mathbf{r})|}{2(3\pi^2)^{1/3}\rho(\mathbf{r})^{4/3}}

この式は、局所的な電子密度分布が、均一電子ガス（homogeneous electron gas）からどの程度逸脱しているかを表す指標と解釈できます。

共有結合や内殻領域: 電子密度 $\rho(\mathbf{r})$ が大きく、勾配 $\nabla\rho(\mathbf{r})$ も大きいため、一般に $s(\mathbf{r})$ は大きな値をとります。
密度尾部（Density tail）: 原子から遠く離れた領域では、電子密度は指数関数的に減衰（ $\rho \to 0$ ）するため、 $s(\mathbf{r})$ は発散的に増大します。
非共有結合領域: 弱い相互作用が存在する領域では、電子密度は小さいものの、原子間の密度勾配が消失する（あるいは非常に小さくなる）ため、 $s(\mathbf{r})$ はゼロに近い極小値をとります。

したがって、 $s(\mathbf{r})$ を $\rho(\mathbf{r})$ の関数としてプロット（2Dプロット）すると、非共有結合性相互作用が存在する場合、低密度領域（low- $\rho$ ）に特徴的な「スパイク（spike）」として現れます。

2.2 相互作用の種類の判別：ヘシアン行列の固有値#

単に $s(\mathbf{r})$ が小さい領域を特定するだけでは、その相互作用が引力的（水素結合など）なのか、斥力的（立体障害など）なのかを区別できません。そこで、電子密度のヘシアン行列（2階微分行列） $\mathbf{H}(\mathbf{r})$ の固有値を用います。

\mathbf{H}(\mathbf{r}) = \begin{pmatrix} \frac{\partial^2\rho}{\partial x^2} & \frac{\partial^2\rho}{\partial x \partial y} & \frac{\partial^2\rho}{\partial x \partial z} \\ \frac{\partial^2\rho}{\partial y \partial x} & \frac{\partial^2\rho}{\partial y^2} & \frac{\partial^2\rho}{\partial y \partial z} \\ \frac{\partial^2\rho}{\partial z \partial x} & \frac{\partial^2\rho}{\partial z \partial y} & \frac{\partial^2\rho}{\partial z^2} \end{pmatrix}

ヘシアン行列の固有値を $\lambda_1 \le \lambda_2 \le \lambda_3$ とします。QTAIMにおいて、ボンドクリティカルポイント（BCP）では $\nabla\rho=0$ であり、ボンドパスに垂直な2つの曲率（ $\lambda_1, \lambda_2$ ）は負、ボンドパスに沿った曲率（ $\lambda_3$ ）は正となります。

NCI法では、特に2番目の固有値 $\lambda_2$ の符号に着目します。

引力的相互作用 ( $\lambda_2 < 0$ ): 水素結合などの結合軸に垂直な平面内での電子の蓄積を示唆します。
斥力的相互作用 ( $\lambda_2 > 0$ ): 環構造の中心や立体障害領域など、電子密度が周囲よりも枯渇している領域を示唆します。
ファンデルワールス相互作用 ( $\lambda_2 \approx 0$ ): 密度変化が極めて小さく、符号が不定に近い状態です。

これらを統合し、3次元空間において $s(\mathbf{r})$ の等値面（isosurface）を描画し、その表面に $\text{sign}(\lambda_2)\rho(\mathbf{r})$ の値をカラーマッピングすることで、相互作用の空間的広がり、種類、および強度を直感的に可視化することが可能になります。

3. 実験的電子密度解析の方法論#

本研究の特筆すべき点は、理論計算ではなく、X線回折実験から得られた電子密度に対してNCI解析を適用した点にあります。

実験的な構造因子 $F_{obs}$ から電子密度を再構築するために、Hansen-Coppensの多重極モデルが採用されています。原子の電子密度 $\rho_{atom}(\mathbf{r})$ を、球対称な内殻・価電子密度と、非球対称な変形密度（球面調和関数 $Y_{lm}$ で記述）の和として表現します。

\rho_{atom}(\mathbf{r}) = P_c \rho_{core}(r) + P_v \kappa^3 \rho_{valence}(\kappa r) + \sum_{l=0}^{l_{max}} \kappa'^3 R_l(\kappa' r) \sum_{m=-l}^{+l} P_{lm} Y_{lm}(\theta, \phi)

著者らは、XD2006プログラムを用いて低温（ $\le 100$ K）での高分解能X線回折データから多重極パラメータを精密化し、静的な変形電子密度を得ています。

3.2 結晶場とペア相互作用の再構築#

NCI解析を行う際、結晶全体（無限周期系）の密度を扱うのではなく、特定の分子ペアを抽出して解析を行う手法がとられました。この際、抽出されたペア内の電子密度は、周囲の結晶場（他の分子からの寄与）を含まない「孤立ペア」として扱われるため、実験データ（結晶中の情報を含む）と理論計算（周期的境界条件または孤立系）との比較には慎重な解釈が必要です。しかし、本研究では、分子ペアの電子密度再構築において、多重極パラメータ自体が結晶場中で最適化されたものであるため、結晶環境の影響は間接的に取り込まれていると論じています。

4. ケーススタディと結果#

論文では、相互作用の性質が異なる3つの系（Benzene, Austdiol, Famotidine）について詳細な解析が行われています。

4.1 Austdiol：水素結合ネットワークの階層性#

Austdiol（真菌代謝産物）は、O-H…O型の強い水素結合からC-H…O型の弱い相互作用まで、多様な水素結合ネットワークを持ちます。

強い水素結合: 分子間のO-H…O結合（例：O5-H6…O4）においては、RDG等値面は小さく凝縮した**円盤状（disc-shaped）**の形状を示し、その表面上の $\text{sign}(\lambda_2)\rho$ 値は明確な負（青色）を示しました。これはQTAIMにおけるボンドパスの存在と強く相関しており、相互作用が局所的かつ指向性を持つことを示しています。
協同効果と環状構造: 複数の水素結合が環状モチーフを形成する場合、RDG等値面は個々の結合に対応する領域だけでなく、環の中心（Ring Critical Point; RCP）に対応する斥力領域（赤色、 $\lambda_2 > 0$ ）も同時に可視化し、複雑なトポロジーを明瞭に描き出しました。
弱いC-H…O相互作用: QTAIMではボンドパスが確認されるものの、RDG等値面はより広がった形状を示し、分散力的な寄与が含まれていることが示唆されました。

4.2 Benzene：非局在化相互作用の可視化#

ベンゼン結晶におけるC-H… $\pi$ 相互作用（T型パッキング）の解析は、NCI法の優位性を最も端的に示しています。

QTAIMの限界: QTAIM解析では、プロトン（H）から特定の炭素原子（C）へ向かう湾曲したボンドパスが一本だけ検出されます。これは、相互作用が特定の原子対（H…C）に局在しているかのような誤解を招く可能性があります。
NCIによる全体像: 一方、RDG等値面は、プロトンと芳香環の間に広がるドーナツ状の等値面として観測されました。これは、H原子が特定のC原子だけでなく、芳香環の $\pi$ 電子雲全体と相互作用しているという物理的直感と合致します。C-H… $\pi$ 相互作用の本質が分散力主導の非局在化相互作用であることを、視覚的に捉えることに成功しています。

4.3 Famotidine：多形と硫黄原子の相互作用#

ファモチジンの2つの多形（Form A, Form B）におけるS…SおよびS…H相互作用の解析からは、立体配座と相互作用強度の相関が明らかになりました。

N-H…N 分子内水素結合: 共鳴アシスト水素結合（RAHB）として知られる強い結合において、Form Bの方がForm Aよりも結合距離が短く、RDG等値面もより小さく収縮し、かつ $\rho$ 値が高いことが確認されました。これは、相互作用が強くなるほど、電子密度勾配の変化が急峻になり、低RDG領域が空間的に限定されるという傾向（surface/volume比の増大）を示しています。
実験と理論の乖離: 興味深い点として、ある特定のC-H… $\pi$ 相互作用（チアゾール環との相互作用）において、実験データとDFT計算（B3LYP/6-311G**）の結果に食い違いが見られました。実験密度ではN6-C2結合近傍に局在した相互作用が見られたのに対し、理論計算ではより広がった相互作用が示唆されました。著者は、これが低電子密度領域における実験データのノイズ、あるいはDFT汎関数の記述能力（分散力の過小評価など）に起因する可能性を指摘しています。

5. NCI記述子とQTAIMの相補性：学術的考察#

本研究を通じて、NCI法とQTAIM法は対立するものではなく、互いに補完し合う関係にあることが実証されました。

局在性 vs 非局在性: QTAIMのボンドパスは、原子間の「交換経路（exchange channel）」が最も優勢な一本の線を特定するものであり、局所的な結合の記述に優れています。対してNCIは、複数の交換経路が競合するような領域や、空間的に広がった相互作用（分散力、スタッキング）を連続的な領域として捉えることができます。
等値面の分裂（Splitting）と階層性: RDGのカットオフ値を徐々に下げていくと、最初は一つの大きな領域として表示されていた等値面が、BCP（引力）とRCP（斥力）に対応する複数の領域へと分裂していく挙動が観測されました。これは、電子局在化関数（ELF）の解析におけるベイスン（basin）の分岐と同様に、相互作用の内部構造や階層性を理解する上で重要な視点を提供します。
強度の定性的指標: RDG等値面の形状（扁平で広い vs 球状で小さい）と体積は、相互作用の強度と指向性を推定する定性的な指標となり得ることが示されました。強い相互作用ほど等値面は小さく収縮し（ボンドパス近傍に集中し）、弱い分散力的な相互作用ほど空間的に広がります。

6. 結論と展望#

Salehらによる本研究は、X線回折実験から得られる電子密度分布が、単なる原子位置の決定以上の情報、すなわち非共有結合性相互作用の量子力学的実体を内包していることを改めて証明しました。特に、RDGに基づくNCI解析を実験密度に適用するための計算コードの開発と、その適用限界（ノイズ、低密度領域の精度）の検証は、結晶工学（Crystal Engineering）における設計指針を得るための新たなツールを提供しました。

実験的電子密度は、理論計算では完全に再現することが困難な結晶場効果や温度効果を本来的に含んでいます。今後、放射光施設やX線自由電子レーザー（XFEL）を用いたより高精度な回折データの蓄積が進めば、タンパク質などの巨大分子における微弱な相互作用の解明にも、本手法が適用可能になると期待されます。NCI法は、“見る”ことが難しかったファンデルワールス力を、実験データから直接”可視化”する架け橋となる技術と言えるでしょう。

参考文献#

Saleh, G.; Gatti, C.; Lo Presti, L.; Contreras-García, J. “Revealing Non-covalent Interactions in Molecular Crystals through Their Experimental Electron Densities,” Chem. Eur. J. 2012, 18, 15523–15536.
Johnson, E. R.; Keinan, S.; Mori-Sánchez, P.; Contreras-García, J.; Cohen, A. J.; Yang, W. “Revealing Non-Covalent Interactions,” J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6498–6506.
Bader, R. F. W. Atoms in Molecules: A Quantum Theory, Clarendon Press, Oxford, 1990.
Hansen, N. K.; Coppens, P. “Testing Aspherical Atom Refinements on Small-Molecule Data Sets,” Acta Crystallogr. Sect. A 1978, 34, 909–921.
Contreras-García, J.; Johnson, E. R.; Keinan, S.; Chaudret, R.; Piquemal, J.-P.; Beratan, D. N.; Yang, W. “NCIPLOT: A Program for Plotting Non-Covalent Interaction Regions,” J. Chem. Theory Comput. 2011, 7, 625–632.
Spackman, M. A.; Jayatilaka, D. “Hirshfeld Surface Analysis,” CrystEngComm 2009, 11, 19–32.