Hirshfeld分割に基づく独立勾配モデル (IGMH)：化学的相互作用の厳密な分離と視覚的識別

4777 words

24 minutes

Hirshfeld分割に基づく独立勾配モデル (IGMH)：化学的相互作用の厳密な分離と視覚的識別

2026-01-04

Theoretical Chemistry

Computational Chemistry

Electrostatic Interaction

Multiwfn

last_modified: 2026-01-04

生成AIによる自動生成記事に関する免責事項: 本記事は、Tian LuおよびQinxue Chenによる論文 “Independent gradient model based on Hirshfeld partition: A new method for visual study of interactions in chemical systems” (J. Comput. Chem. 2022, 43, 539–555, DOI: 10.1002/jcc.26812) の内容に基づき、大規模言語モデル（生成AI）によって作成された解説記事です。数式の厳密な導出や詳細な議論については、必ず原著論文を参照してください。本記事の目的は、当該手法の理論的背景とアルゴリズムの要点を学術的な視点から概観することにあります。

1. 序論：非共有結合相互作用解析の進化と課題#

化学システムにおける分子間および分子内相互作用の理解は、材料科学から創薬に至るまで不可欠な要素である。これらの相互作用を視覚的に解析する手法として、2010年にJohnsonらによって提案された非共有結合相互作用（NCI）法は、還元密度勾配（RDG）の等値面を用いることで、水素結合やファンデルワールス力、立体的反発を直感的に可視化することに成功し、広く普及した。

しかし、NCI法には「分子内相互作用と分子間相互作用の分離が困難である」という課題が存在した。この問題を解決するために、2017年にHénonらによって**独立勾配モデル（Independent Gradient Model; IGM）**が提案された。IGMは、原子間の電子密度勾配の干渉を定量化することで相互作用を記述し、ユーザーが定義したフラグメント間の相互作用（ $\delta g^{inter}$ ）とフラグメント内の相互作用（ $\delta g^{intra}$ ）を厳密に分離することを可能にした。

IGM法は有用である一方で、Tian Lu（盧天）らは以下の二つの本質的な欠陥を指摘した[cite: 16-17, 48-49]。

プロ分子近似の限界: オリジナルのIGM法は、孤立原子の密度を単純に重ね合わせた「プロ分子密度（promolecular density）」に基づいて定義されている。そのため、分子形成に伴う電荷移動や分極といった実際の電子構造の変化が考慮されておらず、物理的な厳密性に欠ける。これは特に、金属錯体や電荷移動錯体のような電子状態の変化が著しい系において問題となる。
等値面の過剰な膨張（Bulgy Isosurfaces）: IGM法で生成される等値面はしばしば過度に膨張する傾向がある。これにより、本来相互作用が存在しない原子核近傍の高密度領域まで等値面が及び、誤った解釈（例えば、実際には弱い分散力が支配的な領域を、強い静電相互作用であるかのように誤認させるアーティファクト）を生じさせる場合がある。

これらの課題を解決するために、Luらは2022年に**Hirshfeld分割に基づくIGM（IGMH）**を提案した。本稿では、IGMHの数学的定式化、従来のIGMとの比較、および「静電相互作用か分散力か」といった相互作用の性質の識別手法を含めた具体的な応用事例について詳述する。

2. 理論的背景：IGMからIGMHへの展開と静電的性質の識別#

IGMHの核心は、IGMの概念的枠組みを維持しつつ、参照する電子密度を「仮想的なプロ分子密度」から「実際の量子化学計算に基づく電子密度」へと置換することにある。

2.1 従来のIGM法の要約#

IGM法では、全電子密度の勾配ノルム $|\nabla \rho|$ と、原子間の干渉を無視した（絶対値和をとった）IGM勾配ノルム $|\nabla \rho^{IGM}|$ の差分として記述子 $\delta g$ を定義する。

\delta g(\mathbf{r}) = |\nabla \rho^{IGM}(\mathbf{r})| - |\nabla \rho(\mathbf{r})|

ここで、オリジナルのIGMでは、孤立状態の原子密度 $\rho_i^{free}$ を用いて以下のように計算される。

|\nabla \rho^{IGM}(\mathbf{r})| = \sum_{i} |\nabla \rho_i^{free}(\mathbf{r})|

この定義は計算コストが低い反面、実際の波動関数情報を反映していないため、前述のアーティファクトを生む原因となっていた。

2.2 Hirshfeld分割による原子密度の定義#

IGMHでは、実際の分子電子密度 $\rho(\mathbf{r})$ を各原子に分配するために、**Hirshfeld分割（Hirshfeld Partition）**を採用する。Hirshfeld分割は、物理的に明快な描像を持つ空間分割法であり、原子 $i$ の重み関数 $w_i(\mathbf{r})$ は以下のように定義される。

w_i(\mathbf{r}) = \frac{\rho_i^{free}(\mathbf{r})}{\rho^{pro}(\mathbf{r})} = \frac{\rho_i^{free}(\mathbf{r})}{\sum_{j} \rho_j^{free}(\mathbf{r})}

ここで、 $\rho^{pro}$ はプロ分子密度（孤立原子密度の和）である。この重み関数を用いて、実際の分子環境下における原子 $i$ の電子密度 $\rho_i^{Hirsh}(\mathbf{r})$ は次のように導かれる。

\rho_i^{Hirsh}(\mathbf{r}) = \rho(\mathbf{r}) w_i(\mathbf{r})

2.3 IGMHの数学的定式化#

IGMH法における $\delta g$ の定義は、IGMの数式における $\rho_i^{free}$ を $\rho_i^{Hirsh}$ に置き換えることで一般化される。すなわち、IGMHにおける参照勾配 $|\nabla \rho^{IGM}|$ （論文中では文脈により記号は共通だが定義が異なる）は以下のようになる。

|\nabla \rho^{IGM}(\mathbf{r})|_{IGMH} = \sum_{i} |\nabla \rho_i^{Hirsh}(\mathbf{r})|

これを実装するためには、Hirshfeld原子密度の勾配 $\nabla \rho_i^{Hirsh}$ を計算する必要がある。これは、積の微分法則（連鎖律）を用いて解析的に導出される。任意のデカルト座標成分 $\mu \in \{x, y, z\}$ に対する偏微分は以下の通りである。

\frac{\partial \rho_i^{Hirsh}}{\partial \mu} = \frac{\partial (\rho w_i)}{\partial \mu} = w_i \frac{\partial \rho}{\partial \mu} + \rho \frac{\partial w_i}{\partial \mu}

ここで、重み関数の微分 $\frac{\partial w_i}{\partial \mu}$ は以下のように展開される。

\frac{\partial w_i}{\partial \mu} = \frac{1}{\rho^{pro}} \frac{\partial \rho_i^{free}}{\partial \mu} - \frac{\rho_i^{free}}{(\rho^{pro})^2} \sum_{j} \frac{\partial \rho_j^{free}}{\partial \mu}

最終的に、IGMHの実装に必要な勾配成分の計算式は以下のようになる。

\frac{\partial \rho_i^{Hirsh}}{\partial \mu} = \frac{\rho_i^{free}}{\rho^{pro}} \frac{\partial \rho}{\partial \mu} + \frac{\rho}{\rho^{pro}} \frac{\partial \rho_i^{free}}{\partial \mu} - \frac{\rho \rho_i^{free}}{(\rho^{pro})^2} \sum_{j} \frac{\partial \rho_j^{free}}{\partial \mu}

この式から明らかなように、IGMHの計算には、量子化学計算から得られる実際の全電子密度 $\rho$ とその勾配 $\nabla \rho$ 、および既知の孤立原子密度 $\rho^{free}$ とその勾配が必要となる。これにより、IGMHはプロ分子近似に依存せず、実際の電子状態（結合形成や分極）を反映した解析が可能となる。

2.4 相互作用の定性的分類：静電相互作用と分散力の識別#

IGMH解析において極めて重要なのが、可視化された相互作用領域が「どのような物理的性質を持っているか」を識別することである。これには、NCI法と同様に、電子密度ヘシアン行列の第2固有値 $\lambda_2$ の符号を用いたカラーマッピング手法（ $sign(\lambda_2)\rho$ ）が採用されている[cite: 134-136, 168]。

等値面上の色は、以下の基準に従って物理的な意味を持つ。

青色領域 ( $\lambda_2 < 0, \rho \gg 0$ )：強い引力（静電相互作用・共有結合性）
- 意味: 電子密度の蓄積が顕著で、強い引力が働いている領域。
- 物理的背景: 水素結合（H-bond）、ハロゲン結合、あるいは金属錯体における配位結合など、静電的な寄与や共有結合性が強い相互作用に対応する。青色が濃いほど電子密度が高く、相互作用が強いことを示唆する。
緑色領域 ( $\lambda_2 \approx 0, \rho \approx 0$ )：弱い引力（ファンデルワールス力）
- 意味: 電子密度が低く、勾配の変化も緩やかな領域。
- 物理的背景: 双極子モーメントや電荷移動を主因としない、分散力（van der Waals力）が支配的な相互作用に対応する。 $\pi$ - $\pi$ スタッキングなどが典型例である。
赤色領域 ( $\lambda_2 > 0, \rho > 0$ )：斥力（立体障害）
- 意味: 電子雲の重なりによる反発が生じている領域。
- 物理的背景: 立体障害（steric effect）や、環構造内部のひずみに対応する。

IGMH法では、実際の電子密度を用いることで、従来のIGM法で見られた「分散力領域（緑）に誤って青色や赤色が混入する」というアーティファクトが解消されている。これにより、例えば、「等値面が青色ならば、引力的相互作用（静電的寄与や共有結合性を含む）が支配的であることを示唆する」 と信頼性を持って断定できる点が、IGMH法の大きな利点である。

3. 定量化指標の導入#

IGMH法は視覚的な解析だけでなく、相互作用の定量的評価のための指標も提供する。Luらは、原子対（pair）および原子（atom）ごとの寄与を表す積分指標を定義した。

3.1 原子対 $\delta g$ 指数 ( $\delta G^{pair}$ )#

フラグメントAに属する原子 $i$ と、フラグメントBに属する原子 $j$ の間の相互作用寄与は、空間全体での積分として定義される。

\delta G_{ij}^{pair} = \int \delta g_{ij}(\mathbf{r}) d\mathbf{r} = \int [ |\nabla \rho_i^{Hirsh}| + |\nabla \rho_j^{Hirsh}| - |\nabla (\rho_i^{Hirsh} + \rho_j^{Hirsh})| ] d\mathbf{r}

この指標により、分子間相互作用に対してどの原子ペアが支配的な寄与をしているかを特定できる。

3.2 原子 $\delta g$ 指数 ( $\delta G^{atom}$ )#

ある原子 $i$ が、対象とするフラグメント間相互作用全体に対してどの程度寄与しているかを示す指標である。これは $\delta G^{pair}$ の総和として表される。

\delta G_i^{atom} = \sum_{j \in B} \delta G_{ij}^{pair} \quad (i \in A)

また、その相対寄与率（パーセンテージ）も定義され、相互作用における「ホットスポット」原子の特定に有用である。

4. 計算機実装と解析環境#

本手法は、Luらが開発している波動関数解析コード Multiwfn (http://sobereva.com/multiwfn) に実装されている。

4.1 機能と特徴#

柔軟なフラグメント定義: ユーザーは任意の原子群をフラグメントとして定義でき、特定部位間の相互作用のみを抽出可能。
周期境界条件のサポート: 孤立分子系だけでなく、結晶、表面、ポリマーなどの周期系（PBC）に対してもIGMH解析が可能。CP2KやVASP、Quantum ESPRESSOなどの平面波ベースのコードからの出力にも対応している。
可視化: VMD等の可視化ソフトと連携し、 $\delta g$ 等値面を $sign(\lambda_2)\rho$ で彩色したマップを容易に作成可能。
計算コスト: 実際の波動関数（電子密度）を計算する必要があるため、プロ分子近似のIGMよりは計算コストが高いが、現代の一般的な計算機資源であれば数百原子系でも容易に解析可能である。

5. 応用事例と考察：静電的性質の可視化実例#

論文では、IGMH法が従来のIGM法やNCI法の欠点を克服し、多様な化学系において妥当な結果を与えることが多数の事例で示されている。特に、静電相互作用と分散力の識別という観点から注目すべき事例を紹介する。

5.1 弱い相互作用：嵩高い分子におけるアーティファクトの解消#

Dodecaphenyltetracene（ドデカフェニルテトラセン）のような立体的に混雑した分子において、フェニル基間の $\pi$ - $\pi$ スタッキング相互作用を解析した事例が報告されている。

IGMの結果: 等値面が過度に膨張し、原子核に近い高密度領域まで広がった結果、等値面上に「強い引力（青色）」や「強い斥力（赤色）」を示す偽のシグナル（アーティファクト）が現れた。これらは実際の相互作用（弱い分散力）とは矛盾する。
IGMHの結果: 等値面は適切に局在化しており、過度な膨張が見られない。色彩は分散力を示す緑色で統一されており、物理的に妥当な解釈を与える。これは、IGMHが実際の電子密度の減少を正しく反映しているためである。

5.2 強い静電相互作用の検出：水素結合とハロゲン結合#

アデニン-チミン（AT）塩基対およびヨウ素置換体（I-AT）の解析では、IGMH法による相互作用タイプの識別能力が遺憾なく発揮されている。

水素結合（N-H…N, N-H…O）: 等値面の中央部は明瞭な青色を呈しており、これが単なる接触ではなく、静電的な引力を伴う強い相互作用であることを示している。特にN-H…N結合の青色はN-H…Oよりも濃く、より強い結合であることが視覚的に読み取れる。
ハロゲン結合（I…N）: ヨウ素原子と窒素原子の間にも顕著な青色の等値面が現れ、強いハロゲン結合（静電的性質を持つ）の形成が確認された。
定量性との一致: 同時に算出された $\delta G^{pair}(\%)$ 指数においても、これら青色で示された相互作用ペアは非常に高い値（例：I…Nペアで34.6%）を示し、視覚情報と定量情報が整合している。

5.3 強い相互作用：金属錯体における静電引力#

クラウンエーテル誘導体とリチウムカチオン（ $Li^+$ ）の錯体形成において、IGMH法は金属-配位子間の相互作用を見事に描出している。

現象: $Li^+$ はクラウンエーテルの酸素原子に取り囲まれている。
IGMHによる可視化: $Li^+$ と各酸素原子の間には、はっきりとした等値面が存在し、その色は**「水色〜薄い青色」を呈している。これは、この相互作用が分散力（緑色）だけではなく、カチオンと酸素の孤立電子対との間の強い静電引力**によって支配されていることを示唆している。
NCIとの比較: 従来のNCI法では、分子内のC-C結合やC-H結合由来の等値面が混在してしまい、肝心の金属-配位子相互作用が見えにくかったが、IGMHのフラグメント分離機能により、この静電相互作用のみをクリアに抽出することに成功している。

5.4 表面吸着系：ベンゼン on Ag(111)#

金属表面への分子吸着は、従来のNCI法が苦手とする系の一つである。NCI法では全原子を対等に扱うため、金属スラブ内部の金属結合も強いシグナルとして検出され、吸着分子との相互作用領域が埋没してしまう。

IGMHの利点: フラグメント分離（吸着分子 vs 表面）機能により、金属内部の相互作用を無視し、吸着相互作用のみを抽出できる。
結果: ベンゼンとAg表面の間の広範な分散力相互作用が、平滑な緑色の等値面として明瞭に可視化された。また、AIM（Atoms in Molecules）法によるボンドパスやBCP（Bond Critical Point）との整合性も確認され、トポロジー解析との親和性も高い。

6. 総合的考察：IGMHの学術的意義#

本研究で提案されたIGMH法は、視覚的相互作用解析における重要な進歩であるといえる。その学術的意義は以下の点に集約される。

物理的妥当性と識別の信頼性: プロ分子近似という「粗い」近似から脱却し、Hirshfeld分割を通じて実際の電子状態を反映させることで、解析の信頼性を大幅に向上させた。特に、 $sign(\lambda_2)\rho$ による着色において、**「青色＝静電相互作用」「緑色＝分散力」**という区別が、アーティファクトなしに信頼できるレベルで行えるようになった点は、定性分析において極めて重要である。
フラグメント分離の強力な利点: NCI法に対する優位性として、着目したい相互作用（インターフラグメント）のみを抽出できる点は維持されており、複雑な生体分子や界面系の解析において極めて有用である。
定量性の付与: $\delta G$ 指数の導入により、単なる「絵」による定性的な議論を超え、原子レベルでの相互作用寄与の定量的な比較が可能となった。
汎用性: 孤立系から周期系、弱い分散力から強い共有結合・金属結合まで、統一的な枠組みで扱える点は、計算化学ツールとして非常に実用的である。

7. 結論#

Tian LuとQinxue Chenによって開発されたIGMH (Independent Gradient Model based on Hirshfeld partition) は、電子密度に基づく相互作用解析の新たなスタンダードとなり得る手法である。Hirshfeld分割の導入により、従来のIGM法の直感的な分かりやすさを維持しつつ、その物理的な不正確さを克服することに成功した。

特に、静電相互作用と分散力を視覚的に明瞭に区別できる能力は、分子認識や触媒反応のメカニズムを解明する上で強力な武器となる。Multiwfnという広く普及しているプラットフォームに実装されたことで、IGMHは多くの化学者にとってアクセスしやすい手法となっている。分子間相互作用が鍵となるあらゆる化学分野において、IGMHは現象の理解を深めるための強力なレンズを提供することになるだろう。

参考文献#

Lu, T.; Chen, Q. “Independent gradient model based on Hirshfeld partition: A new method for visual study of interactions in chemical systems,” J. Comput. Chem. 2022, 43, 539–555. (DOI: 10.1002/jcc.26812)
Johnson, E. R.; Keinan, S.; Mori-Sánchez, P.; Contreras-García, J.; Cohen, A. J.; Yang, W. “Revealing Non-Covalent Interactions,” J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6498–6506.
Lefebvre, C.; Rubez, G.; Khartabil, H.; Boisson, J.-C.; Contreras-García, J.; Hénon, E. “Accurately extracting the signature of intermolecular interactions present in the NCI plot of the reduced density gradient versus electron density,” Phys. Chem. Chem. Phys. 2017, 19, 17928–17936.
Hirshfeld, F. L. “Bonded Atom Fragments for Describing Molecular Charge Densities,” Theor. Chim. Acta 1977, 44, 129–138.
Lu, T.; Chen, F. “Multiwfn: A Multifunctional Wavefunction Analyzer,” J. Comput. Chem. 2012, 33, 580–592.