last_modified: 2026-01-04

生成AIによる自動生成記事に関する免責事項: 本記事は、Corentin Lefebvre, Gaëtan Rubez, Hassan Khartabil, Jean-Charles Boisson, Julia Contreras-García, and Eric Hénonによる論文 “Accurately extracting the signature of intermolecular interactions present in the NCI plot of the reduced density gradient versus electron density” (Phys. Chem. Chem. Phys. 2017, 19, 17928–17936, DOI: 10.1039/c7cp02110k) の内容に基づき、大規模言語モデル（生成AI）によって作成された解説記事です。数式の厳密な導出や詳細な議論については、必ず原著論文を参照してください。本記事の目的は、当該手法の理論的背景とアルゴリズムの要点を学術的な視点から概観することにあります。

1. 序論：非共有結合相互作用 (NCI) 解析の課題と展望#

化学および生物学において、非共有結合相互作用（Non-Covalent Interactions; NCI）は、DNAの二重らせん構造やタンパク質の三次構造、あるいはリガンド-タンパク質間の分子認識といった凝縮相の特性を決定づける重要な因子である。ファンデルワールス力 (vdW) や水素結合を含むこれらの相互作用は、共有結合に比べてエネルギー的に弱く、かつ空間的に広範な引力および斥力を包含するため、その特定と定量化は計算化学における主要な課題の一つであった。

これらの相互作用を視覚化・解析するための手法として、2010年にJohnsonらによって提唱された**NCI法（NCI plot）**は、この分野に大きな変革をもたらした。この手法は、電子密度 (Electron Density; ED, $\rho$) とその還元密度勾配 (Reduced Density Gradient; RDG, $s$) を用いて、実空間上で相互作用領域を特定するものである。RDGは以下の式で定義される無次元量である。

ここで、$\nabla \rho$ は電子密度勾配ベクトルである。NCI法は、共有結合のような強い相互作用領域ではなく、低密度かつ低勾配の領域（$s$ が低い値をとる領域）にスパイク（ピーク）として現れる非共有結合相互作用を可視化することに成功した。

しかしながら、従来のNCI法には実用上の未解決課題が存在した。

1. 分子内相互作用と分子間相互作用の混在: 巨大な生体分子系などを扱う際、タンパク質内部の水素結合（分子内）と、リガンド-タンパク質間の相互作用（分子間）がNCIプロット上で区別なく表示され、目的とする相互作用（例えばリガンド結合部位）のみを抽出することが困難であった。
2. 任意の閾値への依存: 従来のプログラム（NCIPLOT）では、分子間相互作用のみを抽出するために、「全電子密度の95%以上が単一の分子に由来する場合、そのグリッド点を除外する」といった任意の密度寄与率の閾値を設ける必要があった。この閾値設定は物理的な厳密性を欠き、ユーザーの恣意性に依存する側面があった。
3. 積分範囲の定義: NCI領域におけるエネルギー特性などを議論するために空間積分を行う際、どの領域を「相互作用領域」とみなすかの境界定義が曖昧であり、積分値の定量性に影響を与えていた。

Lefebvreらが2017年に発表した本論文では、これらの課題を解決するために**「独立勾配モデル（Independent Gradient Model; IGM）」**という新しい概念を提案している。IGMは、電子密度の勾配が形成される際の「原子間の干渉効果」に着目し、相互作用を記述するための新たな参照系を定義するものである。本稿では、IGMの数学的導出、物理的意味、およびその実用的な成果について詳述する。

2. 理論的背景：Independent Gradient Model (IGM) の導出と物理的解釈#

IGM法の核心は、電子密度勾配（$\nabla \rho$）の減衰（Collapse）を、原子間の量子力学的干渉の結果として捉え直す点にある。

2.1 プロ分子密度近似と勾配のベクトル和#

本手法では、計算コストの低減と化学的な直観性を重視し、第一近似として**プロ分子密度（pro-molecular density）**を採用している。プロ分子密度とは、孤立した原子の電子密度の単純な重ね合わせとして定義され、分子形成に伴う軌道の緩和や電荷移動を考慮しないモデルである。

座標 $\mathbf{r}=(x, y, z)$ における全電子密度 $\rho(\mathbf{r})$ は、系を構成する各原子 $i$ の球対称な電子密度 $\rho_i$ の総和で表される。

これに伴い、電子密度の勾配ベクトル $\nabla \rho$ の各成分（例：$x$ 成分）は、各原子の寄与の線形結合となる。

ここで物理的に重要な事実は、実際の分子系において、原子間の結合領域や相互作用領域では、異なる原子からの勾配ベクトルが空間的に逆向きになる場合が多いということである。例えば、二原子分子 A-B の結合軸上の中点付近では、原子A由来の密度勾配ベクトル（Aから離れる方向）と、原子B由来の密度勾配ベクトル（Bから離れる方向）は対向する。 これらをベクトル和として足し合わせると、互いに打ち消し合う**「破壊的干渉（Destructive Interference）」**が発生する。この干渉により、全勾配ノルム $|\nabla \rho|$ は個々の原子の勾配ノルムの和よりも小さくなる（勾配の崩壊）。これがNCIプロットにおいて $s$ 値が低下し、トラフ（谷）やスパイクが形成される物理的な起源である。

2.2 IGM参照系の定義と数学的定式化#

Lefebvreらは、この「勾配の干渉」を定量化するための仮想的な参照系として、IGMを定義した。IGMでは、各原子の勾配ベクトルを足し合わせる際に、ベクトル和ではなく、それぞれの絶対値（ノルム）の和をとることで、干渉効果を意図的に「オフ」にした状態を考える。

IGMにおける勾配ノルム $|\nabla \rho^{IGM}|$ は以下のように定義される。

この $|\nabla \rho^{IGM}|$ は、原子間の電子密度勾配が一切干渉することなく（すなわち、常に建設的に）足し合わされた状態の上限値を示している。三角不等式の性質より、常に以下の関係が成立する。

2.3 新たな相互作用記述子 $\delta g$ の導入#

実際の系の勾配 $|\nabla \rho|$ と、干渉のないIGM参照系の勾配 $|\nabla \rho^{IGM}|$ の差をとることで、原子間の相互作用による「勾配の減衰量」を一意に定量化する記述子 $\delta g$ が導出される。

この $\delta g$ は以下の物理的特性を持つ。

1. 相互作用の特定: 原子間の相互作用が存在しない領域（孤立原子の近傍など）では、単一の原子からの寄与が支配的であり、勾配の干渉が起こらないため $\delta g \approx 0$ となる。
2. 干渉の定量化: 共有結合や非共有結合が存在する領域では、複数の原子からの勾配ベクトルが打ち消し合うため、実際の勾配 $|\nabla \rho|$ は $|\nabla \rho^{IGM}|$ よりも著しく小さくなり、$\delta g$ は正の大きな値を持つ。
3. 密度の浸透（Penetration）: 単純な指数関数モデルを用いた解析から、$\delta g$ は隣接する原子からの電子密度の浸透度合いを表していると解釈できる。これはBaderのAIM理論における原子領域の重なりを議論する上でも有用な視点である。

3. 分子間相互作用の自動分離：$\delta g^{inter}$ の定式化#

IGM法の最大の利点は、分子内相互作用と分子間相互作用を数学的に厳密かつ自動的に分離できる点にある。これを実現するために、系を構成する原子群をユーザーが定義した「フラグメント（分子）」単位に分割し、**「分子内の干渉は維持したまま、分子間の干渉のみを無効化する」**というスキームが導入された。

3.1 $\delta g^{inter}$ の定義#

2つの分子（あるいはフラグメント）AとBからなる系において、分子間相互作用のみを抽出するためのIGM勾配 $|\nabla \rho^{IGM, inter}|$ は次のように定義される。

この式において、

• 第1項 $\left| \sum_{i \in A} \nabla \rho_i \right|$ は、フラグメントA内部での原子間干渉を含んだ（ベクトル和をとった）勾配ノルムである。
• 第2項 $\left| \sum_{j \in B} \nabla \rho_j \right|$ は、フラグメントB内部での同様の勾配ノルムである。
• これら2つの項の単純和（スカラー和）をとることで、AとBの間での干渉のみを排除（絶対値加算）している。

これを用いると、分子間相互作用のみを表す記述子 $\delta g^{inter}$ は以下のようになる。

3.2 閾値問題の解決#

$\delta g^{inter}$ を用いることで、分子内部の共有結合や水素結合による寄与（これらは $|\nabla \rho_A|$ や $|\nabla \rho_B|$ の計算過程で既に考慮されているため、最終的な差分には現れない）を完全に排除し、分子間の相互作用領域のみを特異的に抽出・可視化することが可能になる。

これは従来のNCI法で必要とされた「電子密度の95%以上が一方の分子由来ならば除外する」といった任意の密度閾値を一切必要としない、数学的に定義された手法である。これにより、微弱な相互作用の境界決定における曖昧さが排除され、再現性と客観性が担保されることとなった。

4. 実利的な成果と検証#

本論文では、水二量体やリガンド-タンパク質複合体を用いて、IGM法の有効性が多角的に検証されている。

4.1 水二量体における検証と3D等値面の改善#

水二量体（$(H_2O)_2$）の解析において、従来のRDG ($s$) プロットとIGM由来の $\delta g^{inter}$ プロットの比較が行われた。

• 干渉の可視化: 水素結合形成領域において、実際の勾配 $|\nabla \rho|$ が急激に低下する（ゼロに近づく）一方で、参照系の勾配 $|\nabla \rho^{IGM}|$ は滑らかな挙動を示し、両者の乖離が顕著であることが確認された。
• シグナルの分離: 全原子を用いた $\delta g$ プロットでは、O-H共有結合とO…H水素結合の両方がピークとして現れるが、$\delta g^{inter}$ を用いると、水分子内部のO-H共有結合に由来するシグナルは完全に消失し、分子間の水素結合に由来するピークのみが抽出された。
• 等値面の形状: $\delta g^{inter}$ を用いて作成された3D等値面（isosurface）は、従来のNCI ($s$) による等値面と比較して、より明瞭で物理的に妥当な形状を持つことが示された。NCIの $s$ 等値面は、定義式に $\rho^{4/3}$ による除算が含まれるため、低密度領域（テイル部）で値が発散しやすく、等値面がピクセル化したり、過度に広がったりする傾向があった。対して $\delta g^{inter}$ は密度による除算を含まないため、より滑らかで連続的であり、相互作用領域全体をより適切に包含する形状を示す。

4.2 相互作用エネルギーとの相関#

IGM法は単なる視覚化ツールにとどまらず、半定量的な解析も可能にする。論文では、4種類の水素結合二量体（$PH_3 \cdots H_2O$, $H_2O \cdots H_2O$, $HCN \cdots HF$, $HF \cdots NH_3$）について、$\delta g^{inter}$ のピーク高さと、高精度な量子化学計算（CCSD(T)/CBSレベル）で求められた相互作用エネルギー（$\Delta E$）との相関を調査した。

その結果、$\delta g^{inter}$ の最大値（ピークトップの値）と相互作用エネルギーの間には、決定係数の高い良好な直線相関関係があることが確認された。

この結果は、$\delta g^{inter}$ が結合強度（Bond Strength）の信頼できる指標として利用可能であることを示唆しており、一連の類似化合物における相互作用の相対評価に有用である。

4.3 複雑な系への適用：リガンド-タンパク質相互作用#

IGM法の実用性は、キナーゼIGF1-Rとbis-azaindole阻害剤の複合体のような、より複雑で現実的な系においても実証された。 従来のNCI法では、分子間相互作用のみを表示するために閾値を手動で調整し、試行錯誤する必要があったが、IGM法（$\delta g^{inter}$）を用いることで、パラメータ調整なしに、リガンドとタンパク質の間の相互作用のみを自動的かつ排他的に抽出した3D等値面を得ることに成功した。これは、創薬プロセスにおけるドッキングシミュレーションの評価や、ハイスループットスクリーニングにおける相互作用解析の自動化において極めて強力なツールとなる。

5. 考察：IGM法の学術的意義と記述子の次元性#

本研究で提案されたIGM法は、電子密度トポロジー解析における「適切な参照系の確立」という基礎的な問題に対する回答である。

1. 非干渉参照系の確立: IGMは、電子密度勾配における「干渉なし（上限）」の状態を定義することで、相互作用による「勾配の減少」を絶対的な物理量として扱うことを可能にした。これは、QTAIMやELFといった他のトポロジー解析手法にはない独自の視点である。
2. 次元を持つ記述子の利点: 従来のRDG ($s$) は無次元量であったが、$\delta g$ は電子密度勾配と同じ次元（$Length^{-4}$）を持つ。密度そのものに依存するため、コア領域と価電子領域で値のオーダーが異なるが、これは逆に「相互作用が存在しない場所（無限遠）ではゼロになる」という特性を保証し、解析におけるベースラインを明確にする。
3. Weizsäcker運動エネルギーとの関連: 論文では、勾配だけでなく、Weizsäcker運動エネルギー密度 $\tau_w$ に基づく記述子 $\delta k$ も同様に定義できることが示されている。 $\delta k = |\tau_w^{IGM}| - |\tau_w|$ これは、ボソン系としての電子の運動エネルギーの観点からも相互作用を記述できることを示しており、IGMの概念が勾配のみならず、より一般的な量子化学的記述子へと拡張可能であることを示唆している。

6. 結論#

LefebvreらによるIndependent Gradient Model (IGM) は、非共有結合相互作用の解析において、数学的に堅牢かつ実用的なフレームワークを提供した。プロ分子密度近似の下で、原子ごとの電子密度勾配の絶対値和をとるという簡潔かつ深遠なアイデアにより、分子間相互作用の自動分離と、恣意性を排した可視化を実現したことは、計算化学における重要なマイルストーンである。

$\delta g^{inter}$ 記述子は、極めて弱いファンデルワールス力から強い水素結合に至る幅広い相互作用を捉え、その大きさは相互作用エネルギーと高い相関を示す。この手法は、生体分子シミュレーションや材料設計の分野において、分子間の相互作用を理解し制御するための標準的な解析ツールの一つとして定着していくものと考えられる。

今後の展望として、プロ分子密度（非緩和密度）だけでなく、量子化学計算から得られる緩和密度（relaxed density）への適用や、軌道ベースの勾配への拡張、さらには反応経路解析への応用などが期待されている。

参考文献#

1. Lefebvre, C.; Rubez, G.; Khartabil, H.; Boisson, J.-C.; Contreras-García, J.; Hénon, E. “Accurately extracting the signature of intermolecular interactions present in the NCI plot of the reduced density gradient versus electron density,” Phys. Chem. Chem. Phys. 2017, 19, 17928–17936.
2. Johnson, E. R.; Keinan, S.; Mori-Sánchez, P.; Contreras-García, J.; Cohen, A. J.; Yang, W. “Revealing Non-Covalent Interactions,” J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6498–6506.
3. Contreras-García, J.; Johnson, E. R.; Keinan, S.; Chaudret, R.; Piquemal, J.-P.; Beratan, D. N.; Yang, W. “NCIPLOT: A Program for Plotting Non-Covalent Interaction Regions,” J. Chem. Theory Comput. 2011, 7, 625–632.
4. Bader, R. F. W. Atoms in Molecules: A Quantum Theory, Clarendon Press, Oxford, 1990.
5. Rubez, G.; Etancelin, J.-M.; Vigouroux, X.; Krajecki, M.; Boisson, J.-C.; Hénon, E. “NCIPlot-GPU: massive parallelization of the NCI calculation towards the analysis of proteins and DNA,” J. Comput. Chem. 2017, 38, 1071–1083.